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コレステロールの摂取量を減らすと血中コレステロールが増加する可能性がある

人が恒常性を保つ理由

コレステロールは食事からの小腸を通して肝臓への吸収と肝臓の生合成によりコレステロールの収入が決定します。LDLの形で肝臓はコレステロールを放出し、臓器でコレステロールを消費します。臓器で余ったコレステロールはHDLコレステロールが回収して再び肝臓に戻ります。肝臓から胆汁を通して排泄します。これがコレステロールの支出です。

コレステロールは細胞壁の材料、ホルモンの原料など体にとって欠かせないものです。従って、常に収入と支出を調節してコレステロールが不足に備えています。この状態をコレステロールの恒常性を保つと呼びます。恒常性の破綻が脂質異常症の高LDLコレステロール血症、低HDLコレステロール血症になります。

図 1 コレステロールの構造式

図 1 コレステロールの構造式

コレステロールの恒常性

コレステロールの恒常性は、食事からのコレステロールが過剰な場合には肝臓におけるコレステロール生合成を抑えることによって、全体のコレステロールの収入を一定に使用とします。

また、ホルモンの生産が過剰である場合や、がんの様にコレステロールを大量に消費する細胞ができた場合には、肝臓におけるLDLコレステロール分泌能が上昇し、HDLコレステロールの分泌能が低下することにより、細胞への供給を増やして、回収を減らします。また、胆汁酸に排泄したコレステロールを回収する仕組みが動き出します。

コレステロールは不足すると脳出血の原因となり、過剰になると動脈硬化症から心疾患の原因になります。従って、恒常性を保つことが大変重要です。

恒常性を担うのは、酵素や受容体がそれぞれの場面で働き、調節をしています。食事からのコレステロールの吸収がへると、肝臓でのコレステロール生合成が上昇します。食事からのコレステロール量はコレステロール生合成の半分以下ですので、この機構が過剰に働くと血中コレステロールが増加します。

ABCタンパク質

コレステロールの恒常性にはABCタンパク質が受容体となって、肝臓、臓器などで働いています。このABCタンパク質は働く場所によって、色々な効果を持っています。

現在もABCタンパク質とHDL形成機構に関して研究中です。

脂質異常症の作用機序

スタチン類

肝臓のコレステロール合成に最も重要な酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害します。コレステロールの6~7割は肝臓でのコレステロール生合成に頼っていることから、LDLコレステロールが明らかに低下します。この薬剤の発見で脂質異常症の薬物治療が始まったと言っても過言ではありません。

長期投与による心疾患リスクの低下も明らかになっています。

胆汁酸排泄促進

コレステロールの胆汁酸変換を促進したり、胆汁酸に吸着したりして、コレステロールの排泄を促進薬剤もあります。

小腸コレステロールトランスポーター阻害

コレステロールは小腸コレステロールトランスポータを通してのみ体内に吸収可能です。従ってこの入り口を閉じることによって、コレステロールの吸収を抑え、血中のコレステロールを下げることが作用機序の薬剤です。

吸収が減ると合成が上昇することから、結局同じではないかと言う考え方もあります。しかし、脂質異常症は恒常性の破綻によって生じていることから、臨床試験ではコレステロールは下がっています。スタチン類と併用することによって、さらにコレステロール量を減らすことができますが、同時にHDLコレステロールも下がってきます。

フィブラート系薬剤

最も古い脂質異常症の薬剤です。コレステロールを下げる力が弱いため、スタチンの出現により、使用は少なくなっていましたが、最近の研究ではHDLコレステロール上昇することかがあることが判明しています。また、長期投与による心疾患を抑えることが分かっています。

コレステリルエステル転送タンパク(CETP)阻害薬

短期的にはLDLコレステロールを低下し、HDLコレステロールを上昇することから注目を集めました。これは理論的にはHDLコレステロールが細胞から過剰なコレステロールを回収することを阻害することから、長期的には心疾患の予防にはつながらないとの意見があり、これは2つの大規模臨床試験によって、心血管の予防効果がないという結果になっています。

 

【参考資料】

井上順 コレステロール恒常性に関する分子栄養生化学的研究 日本栄養・食糧学会誌 第 64 巻 第 5 号 297‒303(2011)

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsnfs/64/5/64_5_297/_pdf

 

綾瀬 誠人 「新たな治療表的としてのHDL」第78回日本循環器学会学術集会 (2014)

http://lipidil.jp/seminar/seminar_140323.pdf

 

上田 和光 研究科題名:コレステロール恒常性の鍵をにぎるABCタンパク質の作用機構解明

https://www.jsps.go.jp/j-grantsinaid/12_kiban/ichiran_25/j-data/h25_j4303_ueda.pdf

 


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